新药前沿动态

1 、FIDELITY研究中国亚组数据发布 ：非奈利酮显著降低肾脏复合结局风险43%

来源 ：生物谷 2023-11-10 11:55

非奈利酮是一种新型非甾体高选择性MRA，对MR具有更高的选择性 、更强的亲和力 ，能够高效地阻断醛固酮导致的MR过度激活 ，从而抑制炎症反应 、纤维化 ，延缓对肾脏结构和功能造成的损伤 。

在美国肾脏病学会（ASN）举办的2023年肾脏周（Kidney Week 2023）上 ，非奈利酮的FIDELITY研究中国亚组数据发布，结果显示 ：非奈利酮显著降低与2型糖尿病相关的慢性肾脏病中国患者的肾脏复合结局风险43% ，降低关键次要肾脏复合结局风险46% ，降低肾衰竭风险47% ；在心血管复合结局方面 ，与安慰剂相比 ，非奈利酮中国亚组可实现与全球总人群一致的获益 。分析表明 ：在肾脏和心脏结局方面 ，中国患者可实现更大的肾脏获益和与总人群一致的心脏获益 ，非奈利酮在中国患者群体中的循证依据显著增加 。

糖尿病（DM）及慢性肾脏病（CKD）已成为全球性的公共卫生问题 ，据统计 ，20-40%的糖尿病患者在一生中可能会发展为CKD ，CKD显著增加了糖尿病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病 、心衰 、心血管死亡和全因死亡率的风险 。

东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心主任 ，中国工程院刘志红院士说 ：“传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）因低选择性 、低亲和力及组织分布带来的不良反应 ，限制了其临床应用 。新型非甾体类高选择性MRA-非奈利酮目前已在多个大型临床试验中 ，如FIDELIO-DKD 、FIGARO-DKD及上述两者汇总的FIDELITY研究中证实 ，可在广泛的糖尿病相关CKD（即1~4期）患者中实现显著的肾心保护作用 ，有望成为治疗糖尿病相关CKD的新手段 。中国学者报告了FIDELITY中国亚组分析的最新研究成果 ，在国际学术平台上分享了中国的经验 ，传递了中国声音 。作为FIDELITY研究的中国首席研究者 ，我十分荣幸能够和各位同道一起前行在探索的路上 ，探讨非奈利酮应用于中国患者的肾心获益情况 。FIDELITY中国亚组分析表明 ：在肾脏和心脏结局方面 ，中国患者可实现更大的肾脏获益和一致的心脏获益 ，大大提升了非奈利酮治疗中国糖尿病相关CKD患者的循证依据 ！目前 ，非奈利酮应用于糖尿病相关CKD的治疗已获批 ，且被纳入了国家医保 ，期待未来非奈利酮可以造福更多中国CKD患者 。”

FIDELITY研究是对来自FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项III期临床研究的个体患者数据进行预先指定的探索性汇总分析 ，全球共纳入13026例与2型糖尿病（T2DM）相关的CKD患者 ，其中中国纳入697例患者 ，所有患者以1:1的比例随机分配到非奈利酮和安慰剂组 。

研究主要终点为肾脏复合结局（发生肾衰竭 、估算eGFR较基线降低≥57%且持续至少4周或肾性死亡）和心血管复合结局（CV死亡 、非致死性心肌梗死 、非致死性卒中或HF住院） 。次要肾脏复合结局包括至肾功能衰竭 、eGFR自基线持续下降≥40%超过4周或肾死亡的时间 。安全性通过治疗相关不良事件和相关实验室指标（如血清钾）进行评估 。中国亚组基线显示 ：中国患者基线身体质量指数（BMI）较低 、UACR较高 ，且UACR高于全球总人群 。

非奈利酮显著降低中国患者的肾脏复合结局风险43%

在肾脏复合结局方面 ，与安慰剂相比 ，非奈利酮显著降低中国T2DM相关CKD患者的肾脏复合结局风险43%（HR0.57 ；95%CI 0.38-0.86 ；p=0.0066） 。且与全球总人群相比（HR 0.77, 95%CI 0.67-0.88 ；p=0.0002） ，显示出更大的肾脏获益趋势 。

非奈利酮也显著降低了中国T2DM相关CKD患者关键次要肾脏复合结局风险46%（HR0.54 ；95%CI 0.40-0.74 ；p＜0.0001） ，降低肾衰竭风险47%（HR 0.53 ，95%CI 0.33-0.86 ，P=0.0094） 。

在心血管复合结局方面 ，与安慰剂相比 ，非奈利酮中国亚组可实现与全球总人群一致的CV复合结局获益 ，（HR0.82 ；95% CI 0.52-1.29vs. HR 0.86; 95% CI 0.78–0.95） 。

在安全性方面 ，非奈利酮和安慰剂组总体安全性结果相当 。非奈利酮和安慰剂组因高钾血症导致停药的发生率较低（2.6% vs 0.9%) ，1-20个月随访期间 ，两组患者自基线血清钾平均变化差异仅0~0.13 mmol/L 。

非奈利酮创新机制为T2DM相关CKD患者肾心获益提供保障

非奈利酮是一种新型非甾体高选择性MRA ，对MR具有更高的选择性 、更强的亲和力 ，能够高效地阻断醛固酮导致的MR过度激活 ，从而抑制炎症反应 、纤维化 ，延缓对肾脏结构和功能造成的损伤。目前 ，临床研究已经证实 ，非奈利酮可能对肾心 ，特别是对于肾功能受损的患者具有显著的保护作用 。

中国人群的盐摄入以及肾脏损伤更为严重或许是非奈利酮为中国患者带来更多获益的可能原因之一 。目前公认的盐皮质激素受体（MR）过度活化介导的促炎促纤维化作用 ，是引发蛋白尿 ，加速CKD进展及心血管疾病风险增加的关键因素 。而高盐可通过多种途径激活MR已引起学界广泛关注 。研究发现 ，中国人群饮食中钠摄入量普遍较日本 、英国 、美国等地区高 ，因此 ，中国肾脏病人群广泛 ，负担较重 。另外 ，相比整体人群 ，中国亚组的蛋白尿基线水平略高 ，提示疾病可能更严重 ，所以效果更加明显 。

2 、诺华35亿美元收购获得的IgA肾病新药III期研究达到主要终点

来源 ：医药魔方 2023-11-07 09:43

诺华宣布 ，其口服高选择性内皮素A（ETA）受体抑制剂Atrasentan治疗IgA肾病的III期ALIGN研究在36周期中分析取得了积极结果 ，达到了主要疗效终点 ，能够显著降低患者蛋白尿 。

诺华宣布 ，其口服高选择性内皮素A（ETA）受体Atrasentan治疗IgA肾病的III期ALIGN研究在36周期中分析取得了积极结果 ，达到了主要疗效终点 ，能够显著降低患者蛋白尿 。

IgA肾病是一种以球蛋白A为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征的 ，也是全球范围内最为常见的原发性肾小球 ，常见于年轻人 ，是全球慢性肾病和肾衰竭的主要原因 。

Atrasentan是诺华今年6月以35亿美元收购Chinook Therapeutics所得 ，正在开发用于IgA肾病以及其他罕见肾病 。

本次公布的ALIGN研究是一项全球 、随机 、多中心 、双盲 、安慰剂对照的III期临床试验 ，旨在评估Atrasentan对比安慰剂用于进行性丧失风险的IgA肾病患者的疗效和安全性 。在研究中 ，约340例经活检证实为IgA肾病且基线蛋白尿总量超过1g/天的患者随机分配接受每日一次0.75mg Atrasentan或安慰剂 ，持续约2.5年 。在此期间 ，患者继续接受最大耐受且剂量稳定的RAS剂作为支持治疗 。

研究主要终点为36周时 ，患者蛋白与肌酐浓度比（UPCR）较基线的变化 ，次要终点包括136周肾小球滤过率（eGFR）较基线的变化 ，以及安全性和耐受性 。

36周期中分析结果显示 ，与安慰剂相比 ，Atrasentan治疗组展现出具有学意义和临床意义的蛋白尿减少 ，安全性与既往研究一致 。基于该结果 ，诺华计划在2024年递交上市申请，以便获得加速批准 ，其验证性终点分析的主要结果预计2026年第一季度公布 。

3 、司美格鲁肽迎来真正对手 ！礼来最强减肥药替尔泊肽获FDA批准上市

来源 ：生物世界 2023-11-10 14:18

此次替尔泊肽（Tirzepatide）作为减肥药物获批上市，成为新的“首选减肥药” ，华尔街投资银行 Cowen 的分析师认为 ，替尔泊肽很可能在五年内成为销售额最高的减肥药 。

美国批准了礼来公司开发的替尔泊肽（Tizepatide）作为减肥药物上市（商品名Zepbound™） ，适用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上 ，但伴有至少一种体重相关合并症 ，例如 、2型或高）的成年人减肥 ，与降低饮食热量和增加运动一起体重 。此前 ，Tizepatide已获FDA批准用于改善成人的血糖（商品名为Mounjaro™） 。

Tizepatide是礼来开发的一款葡萄糖依赖性促多肽（GIP）受体和胰素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂 ，能够对食欲 、热量摄入和代谢功能产生协同作用 。此次获批用于减肥后 ，其成为第一个也是目前唯一一个用于减肥的同时激活两种肠促胰岛素激素受体的治疗方法 。

目前 ，礼来市值已达5877亿美元 ，是唯一市值超过5000亿美元大关的制药公司 ，遥遥领先于其他制药巨头 。

此次获批是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2这两项三期临床试验的结果。

全面超越 ？

在2022年4月28日公布的SURMOUNT-1的3期临床数据中 ，2539名超重或肥胖的成年人参与 ，他们平均体重为105公斤 ，且没有患糖尿病 。每周一次皮下注射替尔泊肽（Tirzepatide）治疗 ，治疗剂量分别为5mg 、10mg、15mg 。所有治疗参与者均从2.5mg剂量开始 ，然后每四周增加2.5mg剂量 ，各组分别达到5mg 、10mg 、15mg剂量后维持 。

经过为期72周的替尔泊肽（Tirzepatide）治疗 ，15mg剂量组的参与者平均体重减轻高达22.5%（24公斤） 。礼来公司表示 ，这是首个在3期临床试验中平均减重效果超过20%的研究性药物 。

在2023年4月27日公布的SURMOUNT-2的3期临床数据中 ，938名患有糖尿病的肥胖或超重患者参与 ，他们平均体重100.7公斤 ，经过为期72周的替尔泊肽（Tirzepatide）治疗 ，10mg剂量组的参与者平均体重减轻13.4%（13.5kg），15mg剂量组平均体重减轻15.7%（15.6kg） ，替尔泊肽（Tirzepatide）治疗在各种减肥和代谢测量方面的表现明显优于安慰剂 。

从这两项3期临床试验结果来看 ，替尔泊肽（Tirzepatide）无论是在糖尿病患者还是在非糖尿病患者中的减肥效果都要优于其竞争对手司美格鲁肽（Semaglutide） 。

在肥胖或超重的糖尿病患者中 ，司美格鲁肽（Semaglutide）在68周的治疗后 ，平均减重效果为9.6% ，而替尔泊肽（Tirzepatide）则为15.7% 。在非糖尿病的肥胖患者中 ，司美格鲁肽（Semaglutide）平均减重效果为15%，而替尔泊肽（Tirzepatide）则为22.5% 。

此外 ，在2023年10月15日公布的SURMOUNT-3的3期临床试验结果显示 ，在为期12周的强化生活方式干预（包括低热量饮食 、运动和频繁的咨询）后使用替尔泊肽（Tizepatide）治疗72周时间 ，总计84周时间里 ，肥胖或超重但没有糖尿病的参与者体重平均减轻了26.6%（29.2公斤） ，而安慰剂组仅为3.8%（4.1公斤） 。这是药物减肥效果的新纪录 。

为了更好地比较替尔泊肽（Tirzepatide）与司美格鲁肽（Semaglutide）的减肥效果 ，礼来公司于2023年4月启动了一项新的3期临床试验——SURMOUNT-5 ，这项临床试验旨在评估这两种减肥药物用于成人肥胖或超重且伴有体重相关合并症的非糖尿病患者的有效性与安全性 。这也是替尔泊肽减重适应症首次头对头司美格鲁肽的临床研究 。

或在五年内成为减肥药销售之王

据诺和诺德公布的2022年财报 ，2022年司美格鲁肽（Semaglutide）销售额高达109亿美元 ，成为首款销售额超过100亿美元的GLP-1受体激动剂 。更夸张的是 ，今年前三个季度 ，司美格鲁肽的销售额已经高达142亿美元 ，同比增长86% 。

此次替尔泊肽（Tirzepatide）作为减肥药物获批上市 ，成为新的“首选减肥药” ，华尔街投资银行 Cowen 的分析师认为 ，替尔泊肽很可能在五年内成为销售额最高的减肥药 。